河豚的命理 河豚毒素能解？吃货稍安勿躁，八字还没一撇

河豚毒素能解？吃货稍安勿躁，八字还没一撇

昨日（5月29日），《科技日报》头版显要位置发布了《吃河豚中毒将有药可救》的报道，介绍了南开大学鉴定河豚毒素关键靶点基因的工作成果。文章称：“不久的将来，中了河豚毒的人将不再无药可救。 ”

标题中“有药可救”四个字可算是钻石般闪耀了，毕竟河豚味美的说法已有千年之久，多少人馋涎欲滴，却不敢以身试毒，如今吃河豚中毒有药可救了，吃货们岂不是要蠢蠢欲动，高呼“有福”了？

喜大普奔的转载标题

果然，一天之内，国内多家媒体不加修改地转载了《科技日报》的报道，上至权威机构，下至美容养生，每一条都在标题中强调了这项研究能让吃河豚中毒的人很快“有药可救”。

然而，事实真的如此吗？南开大学的研究成果究竟能否解开可怕的河豚之毒？

5月21日，Development 杂志在线发表了南开大学药物化学生物学国家重点实验室的研究人员与中科院昆明动物所研究人员合作的题为Genetic screening and multipotency in rhesus monkey haploid neural progenitor cells 的研究论文，该研究通过优化培养体系，使用具有多能性的猴单倍体胚胎干细胞（haESCs）分化得到了具有体外增殖能力的猴子单倍体神经干细胞（haNPCs），这些单倍体神经干细胞的增殖能力和分化能力与二倍体猴神经干细胞相似。

乍一看论文标题，似乎与河豚毒素没有任何关系。实际上，关系是这样的：研究人员在获得猴单倍体神经干细胞之后，对其进行了全基因组随机突变（采用piggyBac随机插入技术），然后检测在A-803467 （一种钠离子通道蛋白抑制剂，与河豚毒素的作用机制相似）的处理下筛选存活的细胞，最后通过测序和生物信息学手段筛选到了两个TOP候选基因，分别是SCN5A 和B4GALT6 （事实上，1992年的PNAS 就报道过了SCN5A基因与河豚毒素的耐受有关【1】 ）。

接下来，研究人员就用时下最流行的CRIPSR/Cas9基因编辑系统对上述两个基因进行了验证，结果发现单独敲除上述靶点基因后，在A-803467的处理下，神经类细胞能够正常的存活（下图） 。

该论文到此基本上就结束了，也就是说找到了两个新靶基因（除去一个过去有报道的，实际上只有一个），获得了两株具有河豚毒素抗性的神经细胞。理论上，找到河豚毒素靶基因后，可以通过设计药物开发抑制剂，或许能用于河豚毒素解毒，但这个过程将会是极其漫长的，现有的研究也是远远不够的。“不久的将来”就能“有药可救”，恐怕是一个大大的误会，过于乐观了。以此为标题传播一项科学实验，容易误导大众，显然是弊大于利的。科技媒体在报道此类消息时，应当更为审慎才好。

关于河豚的地理分布、进化趋势的详尽科普

四齿鲀科（Teraodontidae）河鲀的鱼最终数量众多，生活栖息地形态多样，涵括开放性远洋、热带性珊瑚礁、温带浅水与沿岸、半淡碱水与纯淡水等水域环境。从水域水质的特性来分，四齿鲀可分为：

1、适应于海水者；

2、同时适应于海水与半淡碱水者；

3、同时适应于海水、半淡碱水与纯淡水者；

4、同时适应于半淡碱水与纯淡水者；

5、适应于淡水者等几大类型。

事实上，大部分鱼类并不像四齿鲀科这般对于不同类型水域具有如此高的适应性（除了极少数类群的鱼类之外，例如虾虎类等）。海水性四齿鲀地理分布广泛，地球上主要大洋的热带、亚热带与温带海域中都有它们的踪影，包括太平洋、大西洋与印度洋等。相形之下，纯淡水性与半淡碱水性四齿鲀的鱼种数量较少，地理分布也较为局限。其中，真正纯淡水性者更仅分布在亚洲、非洲与南美洲三块大陆内的热带与亚热带淡水域里。

金娃娃（Tetraodon nigroviridis）所栖息的红树林沼泽便是淡水与海水交接水域。

半淡碱水性四齿鲀的地理分布与栖地形态

半淡碱水指的是水中盐度介于淡水（盐度为0）与海水（盐度为千分之35左右）之间的水域，通常位于河流的出海口附近，包括会受到潮汐影响而使海水回溯而上的河川下游段、河流进入海洋之后淡海水尚在交融混合过程中的水域、与出海口相邻的海岸线、红树林等淡海水的交汇处或海陆的交界处。

而这里所称的半淡碱水性四齿鲀，指的则是可以容忍水中盐分的存在与变动，有或无根据其生活史所需，可自在活动且适应半淡碱水域的种类。有些半淡碱水性四齿鲀，也能适应于纯海水的环境；有些则能适应纯淡水的环境，并进入到淡水河川之中；甚至有些可以同时适应纯淡水与纯海水的环境，对盐度的容忍力与适应性大到令人咋舌。与其他四齿鲀一样，半淡碱水性四齿鲀的地理分布，仍然是以热带与亚热带的水域为主，少部分有分布在温带地区。

在马来西亚的吉打州（Kedah）的红树林地带所捕获的金娃娃。

为了存活，所有的脊椎动物（包括鱼类）都必须设法维持体内环境的稳定性来让所有的生理功能正常运作，包括身体的水分、盐类（此为广义的盐类，而非仅指氯化钠NaCl）与渗透压等。因此，面对外在环境的多变，动物们必须具备相当的调节能力。

与淡水相比，海水的盐分组成浓度高，渗透压也高。为了维持体内的离子平衡与渗透压，淡水性鱼类会使用鳃部从环境中摄取盐分离子，并于肾脏再吸收，尽量将身体排出的盐分减少；相反地，海水鱼类则是利用鳃部将体内的盐类排出，并让肾脏吸收水份，以减少水份的排出。

麒麟狗头（Pao palembangensis）的栖地环境-马来西亚霹雳州的一座淡水湖泊。

换句话说，为了调节体内的离子和渗透压，海水鱼和淡水鱼让盐分和水份进出身体的方向大致上是相反的。离子能够进出鱼类的鳃部，靠的是鳃上一些称为离子通道与离子转运蛋白等由蛋白质构成的微小构造。生物学家发现，驯养在纯淡水里的金娃娃（Teteraodon nigroviridis）与驯养在海水里者，它们鳃上的离子通道与离子运转蛋白的数量并不一样。换言之，像金娃娃这类可以自在活动于纯淡水与半淡碱水环境的四齿鲀，是透过调节鳃上许多跟离子通透相关的微小构造，来控制离子和水份身体的进出。因而，即使当外界环境盐度骤变，它们依旧能够维持体内环境的恒定，适应环境，进而延续生命。

纯淡水性四齿鲀的地理分布与栖地形态

A. 地理分布

这里称的纯淡水性四齿鲀，指的是终生生活于无盐度的纯淡水性水域之中，且通常不会顺着河流移动至河口或其他带有盐份的水域 里之种类。根据鱼类资料库目前所提供的资讯，分布在亚洲的纯淡水性四齿鲀分类上为金球鲀属（Auriglobus）、龙脊鲀属（Carinotetraodon）、仰鼻鲀属（Chonerhinos）、眼斑鲀属（Leiodon）、鲍鲀属（Pao）与四齿鲀属（Tetraodon）等各属中全部或部分的鱼种，总鱼种数量约三十种左右。它们的地理分布大致上可以分为两个区块：（1）广义的东南亚，包括中南半岛与婆罗洲，涵盖的国家有越南、泰国、印尼、马来西亚等国，代表的鱼种像是红尾娃娃（Carinotetraodon irrubesco）、毛毛狗头（Pao baileyi）与金麒麟狗头（P. palembangensis）等；（2）南亚，尤其是印度、孟加拉与斯里兰卡，代表鱼种像是巧克力娃娃（C. travancoricus）。

婆罗洲红眼娃娃（Carinotetraodon borneensis）所栖息的溪流环境。

分布在非洲的纯淡水性四齿鲀在分类上都属于四齿鲀属，鱼种数其实不算多，在十种以内。红木瓜狗头（Tetraodon miurus）、金钱狗头（T. schoutedeni）等都是此类型的代表。非洲产纯淡水性四齿鲀的分布地大多集中在赤道南北两端的国家之中，包括查德、塞内加尔、甘比亚、奈及利亚、喀麦隆、刚果民主共和国，昔则称为萨伊、坦尚尼亚、肯亚等。从流域来看，非洲产纯淡水性四齿鲀的分布以刚果河流域为主，也包括了奈及利亚的克罗斯河流域。

分布在南美洲的纯淡水性四齿鲀则仅有分布在亚马逊河流域的方头鲀属（Colomesus）南美娃娃（Colomesus asellus）而已。

B. 栖地形态

纯淡水性四齿鲀原生在纯淡水性水域，如河流、溪涧或池沼中。纯淡水性四齿鲀的原生栖地形态多样。视鱼种的不同，它们原生的栖地水流流速不一，环境底质的类型可能为石头、泥质或布满由四周掉落的落叶残枝等植物残骸，水中无、少或者布满水草。

以市场上常见的巧克力娃娃为例，它分布在源于印度西高止山脉的河流系之中，栖息水域中有丰富的水生植被。

在定期的调查之中，生物学家们发现，巧克力娃娃栖地中有大量穗莼属（Cabomba）水草（即市场中的菊花草类）的分布。在进一步研究之后发现，当环境中有大量水草分布的情况下，巧克力娃娃的存活率远比环境中空荡无水草时远来的高。而种植菊花草类水草的效果，则又比种植金鱼藻属（Ceratophyllum）水草（即市场中的金鱼藻）来的更佳。

对比，生物学家们合理地推测，水域中若存在大量的水草，则可为巧克力娃娃提供稳定的栖地环境，可逃避敌害并躲藏的空间，以及丰富的食物来源。是故，有明显较高的存活率是可想而知的。相反地，原产于泰国与寮国的毛毛狗头（T.baileyi）原生地形态则是流速快至中等，底质布满岩石的大型河流。

C. 四齿鲀 进入纯淡水域栖地的演化史

就如前面所提到，四齿鲀科是鲀形目（Tetraodontiform）中鱼种数最多的科别，且其中绝大部分都生活于海水与半淡碱水域之中。真正分布于东南亚与南亚、中非以及南美洲纯淡水域中的四齿鲀仅有30种左右，占了整个四齿鲀科鱼种总数的15%左右而已。究竟这相对极少数的四齿鲀是在何时开始演化出与其他众多亲戚们截然不同的栖地偏好呢？而这30种左右同为淡水性的四齿鲀是否也意味着它们在演化上的亲缘关系是相近的？2011年由Yamanoue等人根据研究结果所建立的四齿鲀科亲缘关系中，将它们依据彼此亲缘关系的远近而分为A、B、C与D四个分支。

若将其中纯淡水性四齿鲀特别标出来的话可以发现，南美洲产淡水四齿鲀—南美娃娃所属的方头鲀属是属于B分支；而亚洲产与非洲产的淡水四齿鲀虽然同属于D分支，但两者之间其实是被另一群半淡碱水型四齿鲀（包括盘鼻鲀属（Pelagocephalus）、尖鼻鲀属（Canthigaster）与部分的四齿鲀属鱼种）所隔开。换句话说，南美洲、非洲与亚洲三地所产的淡水性四齿鲀虽然在生活水域性质的偏好上有志一同，但这并不表示三者在亲缘关系上是相近的。

事实上，同一个研究的结果进一步显示，现今无论是海水性或纯淡水性的四齿鲀，其祖先均为半淡碱水性者。而现原生于南美洲、亚洲与非洲三处的淡水性四齿鲀在演化历史上是由其半淡碱水性的共同祖先鱼种各自在不同时间所分化出来并进入纯淡水域中的，分化时间约莫各是在0至1000万年前之间、4800至7800万年前之间与1700至3800万年前之间。综合前述的研究结果，在四齿鲀演化的历史中，曾经发生了三次由半淡碱水域进入纯淡水域的独立演化事件，一次发生在南美洲，一次发生在亚洲，一次发生在非洲。而这三次演化事件的发生并不是同时的，它们彼此间相差了约数百至数千年的时间。这也就是为什么现今分布于这三地的淡水性四齿鲀在彼此的亲缘关系上其实并不近的原因。

河鲀的特殊生存策略

一般来说，河鲀类的游泳能力并不算好，这可能得归究于它们在外型上的限制，例如圆鈍而不流线的体型，不发达的各鳍，以及体表上可能分布着的细刺或板状构造。因此，为了躲避致害，它们势必得发展出一套自我防御的机制，其中最著名的就是体内含有毒性物质以及身体可夸张膨胀这两项。

A. 毒性

无论是海水性、半淡碱水性或纯淡水性的河鲀，都具有不同程度的毒性。人类因为食用河鲀造成中毒甚至死亡的事件，在世界各地时有所闻。即使是把河鲀肉当成高级珍馐的日本人，也必须由经过严格专业训练的厨师来亲自操刀进行处理，绝不能假手他人。否则鱼肉风味改变事小，让用餐客人中毒甚至死亡，那可就糟糕了。

河鲀类身体里面所具有的毒素，来自于它们体内所含的河鲀毒素或麻痹性具毒性及结构上与其相似的物质。而毒性的主要来源究竟是TTX或是STX，则视鱼种的不同而定。举例来说，金娃娃体内所含有的则是STX及结构与之相似的膝沟藻毒素（gonyautoxins）。无论是TTX或是STX，它们都是毒素极强的神经毒性物质，会藉由堵塞细胞膜上一种称为电压门控钠通道的重要结构之孔洞并使之失去作用，来抑制神经和肌肉上神经电子讯号的传递，进而是中毒产生头痛、恶心、晕眩、麻痹感、呼吸困难、抽搐、心率不整等症状，最后死亡。这些毒性物质存在于河鲀身体的部位，通常为内脏、皮肤与肌肉等，每一种鱼类略有不同。

根据目前所知道的，其实无论是海水性、半淡碱水性或者是纯淡水性的河鲀，它们体内存在的TTX、STX和相似物质都不是自己多生产制造出来的。存在于河鲀体内的这些毒性物质有两个来源：

（1）由共生于河鲀身体内的细菌所产生的；

（2）经由食物链进入并累积于河鲀体内的（即这些毒性物质原本是存在于某些种类的棘皮动物（海星等）、甲壳类动物（虾蟹等）与软体动物（螺贝类）体内，但它们被河鲀当成食物吃下后，毒性物质就会进入到河鲀体内并累积下来）。其中，食物链又是两种之中最主要的。

一只正在吃螃蟹的河魨……

因此，生物学家也发现，在自然界中，其实这些毒性物质在河鲀体内的含量与分布，会随着季节、地区与个体的不同而有不同的。生物学家也做过实验并发现，若将河鲀长期饲养在箱网中，只喂食它们不含TTX等毒物的食物，则其体内就不会有TTX的存在。

有趣的是，为什么河鲀的身体里面大量累积了这些毒性物质，自己却不会被毒死呢？简单来说，那是因为河鲀自身钠离子通道上的氨基酸组成与其他动物些微不同。而这些微的不同，就使得河鲀体内钠离子通道的功能不会受到TTX等神经毒物的影响。因此，河鲀本身也就不会出现中毒的现象。

从生态学的角度来看，河鲀具有抵抗TTX等毒性的能力，对它们自己有好处的。首先，河鲀在体内累积这些毒性物质，就是一项可以减少敌害的绝佳化学性防御机制，因为绝大部分的其他动物是不敢来吃它们的。再来，如前述，河鲀体内TTX等有毒物质的源头，主要来自于其他底栖性无脊椎动物（虾蟹螺等）的身体里。换句话说，这些虾蟹螺体内是含毒性的，但是也因为如此，其他的动物不敢去吃它们。而河鲀有抵抗这些毒物的能力，所以它们不仅可以不用担心中毒而放心享用大餐，更可以尽情地选择性的独享，不会有其他鱼类来跟它们竞争。

一只正在生吞食人鱼的河豚……

就如前面提到，包括金娃娃与南美娃娃在内会流通于观赏水族市场中的淡水性四齿鲀体内也含有毒性。不过，饲主并不需要特别担心。因为，照理讲，饲养这些淡水四齿鲀的人是不会没事用手直接碰触与把玩这些鱼只，更不会把它们给吃进肚子里的。就算日常管理时不小心摸到它们的体表，只要尽快把手洗干净就没事了。

毛毛狗头在水中吸入缸水而使身体膨胀。

B. 身体膨胀

在跟水族或海洋主题有关的动画片里，偶尔会出现河鲀这个角色。为了制造片子本身的效果，这个角色在设定上通常会有一般民众熟悉，且特色也十分鲜明的鱼种，例如二尺鲀属（Diodon）的刺河豚类。当剧情发展是河鲀感觉到情绪激动、生气、害怕的时候，它的身体就会瞬间膨胀成像一个圆鼓鼓的气球般，而布满身体表面原本顺向倒伏的刺也在此刻全数竖了起来。从生物学的角度看，这样的设定虽然稍嫌夸大了点，但与实事相符的点其实也都有到位了，例如“感受到威胁”所引起的“身体膨胀”。至于河鲀身体膨胀的程度（速度）、体刺是否明显、体刺的尺寸（长短粗细）与分布等，则视鱼种而定。话说回来，河鲀类的英文被称为puffer fish（直接中译为“吹气鱼”）或balloon fish（直接中译为“气球鱼”），很明显地，就跟它们的这项能力有关。

相对于其体内有毒物质所提供的化学性防御功能，河鲀能在短时间之内将身体膨胀的能力则提供了它们机械性的防御功能，也就是把身体变大，让绝大部分的掠食者（包括水下的掠食性鱼类与水上的海鸟）无法顺利将它们咬住吞进肚子里去。河鲀是藉由摄入大量的水或空气来把身体撑大。如果河鲀是在水里收到掠食性鱼类的攻击，则它们吸入的就是水；如果是被水鸟刁出水体，则它们吸入的就是空气，都是有河鲀的口部进入，并且直通其胃部。河鲀的胃壁多皱而折叠，具有高度的可扩张性；而整个腹膜空间不仅大，也同样具有可扩张性。因此，当河鲀吸入水或空气而意欲膨胀其身型时，水或空气一开始会先把胃给撑大，并填补现有的腹膜空间。紧接着，胃部持续的撑大，会进一步去挤压腹腔膜，让整个腹膜空间再扩张，身体也跟着变大。在河鲀膨胀身体时，唯一不受到影响的部分只有其头背与头侧部。对于像刺河豚类等体表有刺的鱼类，因为身型的膨胀而造成的表皮紧绷，就像一大张稳定的支架般，会同时间让体表的刺一根一根直挺挺地竖了起来。

流通在观赏水族市场中大部分的淡水性四齿鲀，体表少有刺。但它们受到惊吓时，仍然可以观察得到其略为膨胀的身形。不过，从健康饲养与良好对待的角度，笔者要慎重提醒，千万不要为了有趣或好玩就轻易地去惊吓或逗弄这些河鲀们。河鲀膨胀身形的背后，常代表着它受到相当程度的紧迫与压力。而紧迫与压力，更往往是鱼只降低免疫，爆发疾病的主要原因之一。因此，这一点也不好玩。

淡水性与半淡碱水性河鲀的繁殖策略

关于淡水性与半淡碱水性河鲀的繁殖模式，今年已经由实地于水族箱中进行饲养繁殖观察后可略知一二。

它们的繁殖目前已知有三种型式。

第一种型式，是亲鱼会大量产下成批且尺寸较大的卵，并有护卵的行为。红眼娃娃（Pao cochinchinensis）、金麒麟狗头、珍珠狗头（P. turgidus）与红眼娃娃Ⅱ型（Leiodon cutcutia）等的繁殖模式都属此类型。

第二种型式，是亲鱼仅产下少量成批但尺寸大（比其他四齿鲀的卵都还大）的卵，并同样有护卵行为。巧克力娃娃的繁殖模式即属于此第二种型式。

而第三种繁殖的型式，则是亲鱼产卵时不于特定区域里集中且不会保护鱼卵，鱼卵的尺寸小，即俗称的撒卵型。红尾娃娃（C. irrubesco）、冠纹娃娃（C. lorteti）、与八字娃娃（T. biocellatus）等，都属于撒卵型的繁殖模式。此外，包括红眼娃娃、红眼娃娃Ⅱ型、金麒麟狗头与珍珠狗头等，仔鱼的成长速度较快；而八字娃娃、红尾娃娃、冠纹娃娃与巧克力娃娃等，仔鱼的成长速度则较慢。

另外，值得一提的是，对半淡碱水性的四齿鲀（例如八字娃娃）而言，水族箱中水质盐度的改变能有效刺激其繁殖的发生。这点也与生物学家观察到多种半淡碱水性河鲀在繁殖季会溯河而上至盐度较低甚或纯淡水域中产卵的现象恰好是互相呼应的。

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